Механическое разрушение тканей фокусированным ультразвуком (гистотрипсия) — Лаборатория медицинского и промышленного ультразвука

Ультразвуковые волны большой амплитуды способны не только меняться по мере распространения из-за нелинейного отклика среды, но и (при достаточно высокой интенсивности) разрушать среду. Эта возможность нашла применение в медицине. Локальность воздействия такого «бестелесного скальпеля» на биоткань достигается путём фокусировки ультразвуковых пучков.

Фокусированный ультразвук высокой интенсивности (в англоязычной литературе – High Intensity Focused Ultrasound, HIFU) уже успешно используется в клинической практике для безоперационного разрушения новообразований в различных органах и проведения нейрохирургических операций в глубоких структурах мозга человека.

В существующих клинических HIFU-системах распространено непрерывное HIFU-воздействие гармоническими волнами с интенсивностями до 1 кВт/см², приводящее к локальному нагреву и тепловой денатурации ткани в фокусе за счет поглощения ультразвуковой энергии. Однако уже были выявлены некоторые недостатки теплового HIFU:

диффузия тепла от фокуса на окружающие здоровые ткани снижает точность воздействия;
охлаждение фокуса за счет кровотока;
медленное рассасывание термически коагулированной ткани;
для надежного контроля температуры в фокальной области требуется дорогостоящий МРТ-контроль.

В связи с этим в последнее время возрос интерес к механическому воздействию импульсного ультразвука с интенсивностью в фокусе порядка и выше 1 кВт/см², когда в профиле волны в фокусе образуются высокоамплитудные ударные фронты, при этом не вызывая тепловой денатурации ткани. Такие режимы позволяют расширить круг вызываемых ультразвуком биоэффектов.

Метод гистотрипсии с кипением

На использовании ударно-волновых режимов воздействия основана новая технология механического разрушения биоткани на субклеточные составляющие – гистотрипсия. Один из таких методов был предложен в нашей лаборатории в МГУ и назван гистотрипсией с кипением. Метод заключается в чрескожной фокусировке коротких (1—10 мс) редко повторяющихся мощных ультразвуковых импульсов на целевых глубоких тканях в теле человека. Нелинейное искажение исходно гармонических импульсов по мере их распространения приводит к образованию ударных фронтов в фокусе, вызывающих локальное вскипание ткани за миллисекунды. Взаимодействие следующих ударных волн с паровой полостью кипения приводит к явлениям приповерхностной кавитации, атомизации ткани и образования микроструй, разжижая целевую ткань до субклеточных фрагментов.

Метод гистотрипсии с кипением обладает важными клиническими преимуществами по сравнению с методами тепловой абляции с помощью высокоинтенсивного фокусированного ультразвука:

возможностью контроля воздействия с помощью УЗИ-визуализации, более доступной, чем МРТ, поскольку:
- паровые пузырьки, генерируемые в процессе гистотрипсии, сильно отражают ультразвук и предстают гиперэхогенными (яркими) на УЗИ;
- разжиженная в результате воздействия ультразвуком биоткань лишена рассеивателей ультразвука и предстает гипоэхогенной (темной) на УЗИ;
значительной локализованностью воздействия за счет минимизации эффекта диффузии тепла;
отсутствием формирования рубцов на месте воздействия;
быстрым выведением жидких продуктов разрушения иммунной системой организма.

В настоящее время быстро развиваются новые клинические приложения методов гистотрипсии, такие как локальное разрушение новообразований, адресная доставка лекарств без искусственного введения контрастных агентов, разрушение тромбов и объемных гематом, усиление выделения специфических биомаркеров для неинвазивной онкодиагностики, лечение абсцессов, комбинированная иммунотерапия и др.

Исследования в LIMU

развиваются комплексные методы планирования облучения в клинических условиях;
разрабатываются излучатели, в том числе фазированные решетки, позволяющие достичь необходимых амплитуд ударного фронта в фокусе;
исследуются физические механизмы воздействия на ткань, кавитационные эффекты в ткани при ее облучении ультразвуком с ударными фронтами;
изучается влияние акустических свойств ткани на нелинейную фокусировку и параметры поля in situ;
исследуются особенности акустической и МРТ-визуализации области воздействия;
изучаются закономерности морфологических и ультраструктурных изменений ткани, вносимых ультразвуком.

В Лаборатории LIMU метод гистотрипсии с кипением развивается для различных клинических показаний, таких как:
• рак предстательной железы;
• рак молочной железы;
• опухоли матки;
• нейрохирургия;
• объемные гематомы.

Задачи LIMU

Разработка новых ударно-волновых режимов ФУЗ
Исследование отклика различных тканей и опухолей на механическое разрушение ультразвуком
Разработка концепции пороговой дозы механического воздействия для различных целевых тканей и опухолей
Верификационные эксперименты на фантомах биотканей
Разработка специализированных излучателей для конкретных клинических приложений

Деятельность

эксперименты на фантомах и биотканях
численное моделирование
разработка излучателей и фазированных решеток

Контакты

Подробности

[1] The histotripsy spectrum: differences and similarities in techniques and instrumentation / R.P. Williams, J.C. Simon, V.A. Khokhlova, O.A. Sapozhnikov, T.D. Khokhlova // International Journal of Hyperthermia, 40 1 1-19. DOI: 10.1080/02656736.2023.2233720

[2] Nonlinear acoustics today / O. A. Sapozhnikov, V. A. Khokhlova, R. O. Cleveland et al. // Acoustics today. — 2019. — Vol. 15, no. 3. — P. 55–64. DOI: 10.1121/AT.2019.15.3.55

[3] Shock-induced heating and millisecond boiling in gels and tissue due to high intensity focused ultrasound / M. S. Canney, V. A. Khokhlova, O. V. Bessonova et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2010. — Vol. 36, no. 2. — P. 250–267. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2009.09.010

[4] Controlled tissue emulsification produced by high intensity focused ultrasound shock waves and millisecond boiling / T. D. Khokhlova, M. S. Canney, V. A. Khokhlova et al. // Journal of the Acoustical Society of America. — 2011. — Vol. 130, no. 5. — P. 3498–3510. DOI: 10.1121/1.3626152

[5] Physical mechanisms of the therapeutic effect of ultrasound (a review) / M. R. Bailey, V. A. Khokhlova, O. A. Sapozhnikov et al. // Acoustical Physics. — 2003. — Vol. 49, no. 4. — P. 369–388. DOI: 10.1134/1.1591291

[6] Pilot ex vivo study on non-thermal ablation of human prostate adenocarcinoma tissue using boiling histotripsy / P. B. Rosnitskiy, S. A. Tsysar, M. M. Karzova et al. // Ultrasonics. — 2023. — Vol. 133. — P. 107029. DOI: 10.1016/j.ultras.2023.107029

[7] Boiling histotripsy in ex vivo human brain: proof-of-concept / E. Ponomarchuk, S. Tsysar, A. Kadrev et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2025. — Vol. 51, no. 2. — P. 312–320. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2024.10.006

[8] Pilot experiment on non-invasive non-thermal disintegration of human mucinous breast carcinoma ex vivo using boiling histotripsy / E. M. Ponomarchuk, S. A. Tsysar, D. D. Chupova et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. — 2024. — no. 1. — P. 133–136. DOI: 10.1007/s10517-024-06144-6

[9] Pilot study on boiling histotripsy treatment of human leiomyoma ex vivo / E. Ponomarchuk, S. Tsysar, A. Kvashennikova et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2024. — Vol. 50, no. 8. — P. 1255–1261. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2024.05.002

[10] Elastic properties of aging human hematoma model in vitro and its susceptibility to histotripsy liquefaction / E. M. Ponomarchuk, P. B. Rosnitskiy, S. A. Tsysar et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2024. — Vol. 50, no. 6. — P. 927–938. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2024.02.019

[11] Пилотный эксперимент по неинвазивной нетепловой деструкции муцинозной карциномы молочной железы человека ex vivo методом гистотрипсии с кипением / Е. М. Пономарчук, С. А. Цысарь, Д. Д. Чупова и др. // Клеточные технологии в биологии и медицине. — 2024. — № 1. — С. 21–25. DOI: 10.47056/1814-3490-2024-1-21-25

[12] Histology-based quantification of boiling histotripsy outcomes via resnet-18 network: Towards mechanical dose metrics / E. Ponomarchuk, G. Thomas, M. Song et al. // Ultrasonics. — 2024. — Vol. 138. — P. 107225. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2024.08.022

[13] Advancing boiling histotripsy dose in ex vivo and in vivo renal tissues via quantitative histological analysis and shear wave elastography / E. Ponomarchuk, G. Thomas, M. Song et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2024. — Vol. 50, no. 12. — P. 1936–1944. DOI:

[14] Histotripsy: a method for mechanical tissue ablation with ultrasound / Z. Xu, T. D. Khokhlova, C. S. Cho, V. A. Khokhlova // Annual Review of Biomedical Engineering. — 2024. — Vol. 26, no. 1. — P. 141–167. DOI: 10.1146/annurev-bioeng-073123-022334

[15] Initial assessment of boiling histotripsy for mechanical ablation of ex vivo human prostate tissue / V. A. Khokhlova, P. B. Rosnitskiy, S. A. Tsysar et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2023. — Vol. 49, no. 1. — P. 62–71. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2022.07.014

[16] Enhancement of boiling histotripsy by steering the focus axially during the pulse delivery / G. P. Thomas, T. D. Khokhlova, O. A. Sapozhnikov, V. A. Khokhlova // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2023. — Vol. 70, no. 8. — P. 865–875. DOI: 10.1109/TUFFC.2023.3286759

[17] Quantitative assessment of boiling histotripsy progression based on color Doppler measurements / M. Song, G. P. Thomas, V. A. Khokhlova et al. // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2022. — Vol. 69, no. 12. — P. 3255–3269. DOI: 10.1109/TUFFC.2022.3212266

[18] Mechanical damage thresholds for hematomas near gas-containing bodies in pulsed HIFU fields / E. M. Ponomarchuk, C. Hunter, M. Song et al. // Physics in Medicine and Biology. — 2022. — Vol. 67, no. 21. — P. 1–18. DOI: 10.1088/1361-6560/ac96c7

[19] Introduction to the Special Issue on Histotripsy: Approaches, Mechanisms, Hardware, and Applications / Z. Xu, V. A. Khokhlova, K. A. Wear et al. // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2021. — Vol. 68, no. 9. — P. 2834–2836. DOI:10.1109/TUFFC.2021.3102092

[20] Partial respiratory motion compensation for abdominal extracorporeal boiling histotripsy treatments with a robotic arm / G. P. L. Thomas, T. D. Khokhlova, V. A. Khokhlova // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2021. — Vol. 68, no. 9. — P. 2861–2870. DOI: 10.1109/TUFFC.2021.3075938

[21] Ultrastructural analysis of volumetric histotripsy bio-effects in large human hematomas / E. M. Ponomarchuk, P. B. Rosnitskiy, T. D. Khokhlova et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2021. — Vol. 47, no. 9. — P. 2608–2621. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2021.05.002

[22] A prototype therapy system for boiling histotripsy in abdominal targets based on a 256 element spiral array / C. R. Bawiec, T. D. Khokhlova, O. A. Sapozhnikov et al. // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2021. — Vol. 68, no. 5. — P. 1496–1510. DOI: 10.1109/TUFFC.2020.3036580

[23] Effect of stiffness of large extravascular hematomas on their susceptibility to boiling histotripsy liquefaction in vitro / T. D. Khokhlova, J. C. Kucewicz, E. M. Ponomarchuk et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2020. — Vol. 46, no. 8. — P. 2007–2016. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2020.04.023

[24] Treating porcine abscesses with histotripsy: a pilot study / T. J. Matula, Y.-N. Wang, T. D. Khokhlova et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2020. — Vol. 47, no. 3. — P. 603–619. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2020.10.011

[25] Новый метод неинвазивного механического разрушения опухолей простаты с помощью импульсного фокусированного ультразвука / В. А. Хохлова, П. Б. Росницкий, С. А. Цысарь и др. // Урология. — 2019. — № 6. — С. 67–73. DOI: 10.18565/urology.2019.6.67-73

[26] Pilot in vivo studies on transcutaneous boiling histotripsy in porcine liver and kidney / T. D. Khokhlova, G. R. Schade, Y. N. Wang et al. // Scientific reports. — 2019. — Vol. 9. — P. 20176. DOI: 10.1038/s41598-019-56658-7

[27] Histotripsy: the next generation of high‐intensity focused ultrasound for focal prostate cancer therapy / T. J. Dubinsky, T. D. Khokhlova, V. A. Khokhlova, G. A. Schade // Journal of Ultrasound in Medicine. — 2019. — Vol. 39, no. 6. — P. 1057–1067. DOI: 10.1002/jum.15191

[28] Simulation of nonlinear trans-skull focusing and formation of shocks in brain using a fully populated ultrasound array with aberration correction / P. B. Rosnitskiy, P. V. Yuldashev, O. A. Sapozhnikov et al. // Journal of the Acoustical Society of America. — 2019. — Vol. 146, no. 3. — P. 1786–1798. DOI: 10.1121/1.5126685

[29] Mechanical decellularization of tissue volumes using boiling histotripsy / Y.-N. Wang, T. D. Khokhlova, S. V. Buravkov et al. // Physics in Medicine and Biology. — 2018. — Vol. 63, no. 23. — P. 1–11. DOI: 10.1088/1361-6560/aaef16

[30] Dependence of inertial cavitation induced by high intensity focused ultrasound on transducer F-number and nonlinear waveform distortion / T. Khokhlova, P. Rosnitskiy, C. Hunter et al. // Journal of the Acoustical Society of America. — 2018. — Vol. 144, no. 3. — P. 1160–1169. DOI: 10.1121/1.5052260

[31] Inactivation of planktonic escherichia coli by focused 1-MHz ultrasound pulses with shocks: efficacy and kinetics upon volume scale-up / A. A. Brayman, B. E. Macconaghy, Y. N. Wang et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2018. — Vol. 44, no. 9. — P. 1996–2008. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2018.05.010

[32] On the possibility of using multi-element phased arrays for shock-wave action on deep brain structures / P. Rosnitskiy, L. Gavrilov, P. Yuldashev et al. // Acoustical Physics. — 2017. — Vol. 63, no. 5. — P. 531–541. DOI: 10.1134/S1063771017050104

[33] Морфологические проявления повреждения печени свиньи при воздействии высокоинтенсивным импульсным фокусированным ультразвуком in vivo / С. В. Буравков, Е. М. Пономарчук, Т. Д. Хохлова и др. // Клиническая и экспериментальная морфология. — 2017. — № 3. — С. 38–43.

[34] Dependence of boiling histotripsy treatment efficiency on HIFU frequency and focal pressure levels / T. D. Khokhlova, Y. A. Haider, A. D. Maxwell et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2017. — Vol. 43, no. 9. — P. 1975–1985. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2017.05.001

[35] A prototype therapy system for transcutaneous application of boiling histotripsy / A. D. Maxwell, P. V. Yuldashev, W. Kreider et al. // IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control. — 2017. — Vol. 64, no. 10. — P. 1542–1557. DOI:

[36] Boiling histotripsy ablation of renal carcinoma in a chronic rat model / W. Brisbane, T. Khokhlova, S. Whang et al. // Journal of Urology. — 2017. — Vol. 197, no. 4. — P. 1329–1330. DOI: 10.1016/j.juro.2017.02.3109

[37] Inactivation of planktonic escherichia coli by high intensity focused ultrasound pulses / T. J. Matula, A. Brayman, Y.-N. Wang et al. // Proceedings of Meetings on Acoustics. — 2017. — Vol. 32, no. 1. — P. 020009/1–020009/6. DOI: 10.1121/2.0000729

[38] Histotripsy methods in mechanical disintegration of tissue: Towards clinical applications / V. A. Khokhlova, J. B. Fowlkes, W. W. Roberts et al. // International Journal of Hyperthermia. — 2015. — Vol. 31, no. 2. — P. 145–162. DOI: 10.3109/02656736.2015.1007538

[39] Histological and biochemical analysis of mechanical and thermal bioeffects in boiling histotripsy lesions induced by high intensity focused ultrasound / Y.-N. Wang, T. Khokhlova, M. Bailey et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2013. — Vol. 39, no. 3. — P. 424–438. DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2012.10.012